18岁女生与16岁男生不可单独在酒店开房。依据《民法典》，16岁男生为限制民事行为能力人，单独开房行为需法定代理人同意。未经同意，酒店可能拒绝入住，且若发生不良后果，双方及酒店都可能面临法律责任。
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常见处理方式为监护人陪同或选择其他合适住宿。若双方确需住宿，应联系各自监护人陪同，或选择青年旅社等允许未成年人入住的正规场所，确保行为合法且安全。
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不可以单独开房。具体操作：1.若需住宿，应首先联系双方监护人，说明情况并请求陪同；2.若监护人无法陪同，可选择有监护人同意证明的正规住宿场所，如某些青旅；3.避免选择管理不规范的酒店，以免触犯法律或发生意外。